Attrice pluripremiata, è stata tra le protagoniste di molti film di successo tra cui Rain Man dove ha recitato al fianco di Tom Cruise e Dustin Hoffman, Lupo solitario di Sean Penn, Four Rooms di Quentin Tarantino, Caos calmo, Giulia non esce la sera, Il capitale umano, Il ragazzo invisibile e Storia d’amore e Per amor vostro con i quali si è aggiudicata ben due Coppa Volpi come migliore attrice.
Nel corso della sua carriera ha collezionato 3 David di Donatello, 4 Nastri d’argento, 3 Globi d’oro e 3 Ciak d’oro. 
Nel 2013 ha debuttato nella regia cinematografica con il film Miele, presentato al Festival di Cannes 2013 nella sezione Un Certain Regard. Nel 2018 ha diretto Euforia. Il film, in competizione per la Queer Palm al Festival di Cannes dello stesso anno, si è guadagnato diverse candidature ai David di Donatello tra i quali miglior regista, miglior film e miglior sceneggiatura originale.